Les hormones peptidiques sont des molécules naturelles présentes dans l'organisme de tous les êtres vivants et jouent un rôle essentiel dans un grand nombre de fonctions biologiques. Elles agissent en se liant à des récepteurs (protéines) situés à la surface des cellules pour déclencher une activité biologique. Dans ce vaste domaine de la recherche en chimie thérapeutique, les chercheurs du Laboratoire des aminoacides, peptides et protéines¹ (LAPP) se sont particulièrement intéressés à une hormone peptidique présente chez les mammifères, la bradykinine². Celle-ci est impliquée dans divers processus physiologiques et physiopathologiques comme la douleur, les allergies (asthme, allergies chroniques, rhinites allergiques), les inflammations chroniques (arthrose, colite, polyarthrite) et aiguës (chocs septiques) et certaines maladies cardiovasculaires (la bradykinine est un régulateur de la tension artérielle).

Les scientifiques ont cherché à appréhender les mécanismes d'action de la bradykinine et à en définir les éléments chimiques essentiels à son interaction avec les récepteurs. Il ont conçu des molécules capables d'interagir avec les récepteurs de cette hormone, mais qui bloquent ou amplifient la réponse biologique (ceci en fonction de la pathologie ciblée). Ces molécules sont des antagonistes lorsqu'elles bloquent l'action biologique de l'hormone et des agonistes si elles déclenchent son activité. Elles peuvent aider à mieux définir le rôle des hormones en général et de la bradykinine en particulier dans certains processus physiologiques ou pathologiques.

Ces molécules servent également à construire de façon rationnelle les médicaments de demain. Par exemple, un antagoniste des récepteurs de la bradykinine pourrait agir contre la douleur, les allergies, certaines inflammations, l'hypotension et même les traumatismes crâniens (résorption d'œdèmes cérébraux). Un agoniste pourrait être utilisé comme adjuvant à des thérapies anticancéreuses. En effet, des études ont montré que la bradykinine permettait aux anticancéreux d'atteindre plus facilement et sélectivement les tumeurs cérébrales, en augmentant la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique.

Modèle d'interaction d'une hormone peptidique avec son récepteur.   D.R.

À partir de ces éléments, les chercheurs ont orienté leurs travaux vers la conception d'antagonistes de la bradykinine actifs par voie orale, pouvant être utilisés dans le traitement des inflammations chroniques ou aiguës et douloureuses. Ils ont également axé une partie de leurs recherches sur la mise au point de puissants agonistes. Toutefois, l'utilisation médicale des peptides se heurte à leur faible biodisponibilité (dégradation rapide, faible absorption par voie orale) qui oblige le chercheur à convertir ces peptides en molécules non peptidiques sans perte d'activité.

Par des modifications de la séquence de la bradykinine, l'un des objectifs premiers a été atteint : concevoir de façon rationnelle des antagonistes et des agonistes de la bradykinine en atténuant progressivement leur caractère peptidique. Ces composés sont des outils pharmacologiques importants pour évaluer le rôle de la bradykinine dans les processus physiologiques et dans certaines maladies. Ils pourraient ouvrir la voie à de nouveaux médicaments anti-douleur.

¹ CNRS-Universités Montpellier 1 et 2.

² En collaboration avec le groupe de recherche pharmaceutique Fournier.