Des études réalisées dans le Laboratoire de développement et vieillissement du système nerveux¹ en partenariat avec des équipes du CNRS, de l'Université de Rouen et de l'Institut pharmaceutique Serono de Genève ont montré que des souris transgéniques présentant un cerveau de taille supérieure à la normale possèdent des déficits de mémorisation.

Le test de comportement utilisé est un bassin circulaire rempli d'eau opaque. Pour sortir du bassin, une souris doit retrouver une plate-forme située dans le bassin et se hisser dessus. Cependant, l'eau de la piscine étant opaque, l'animal ne peut pas se diriger visuellement vers la plate-forme. La seule solution consiste à mémoriser l'emplacement spatial de cette plate-forme en prenant comme repère les indices visuels se trouvant dans la pièce où la piscine est située. Après plusieurs essais, des souris normales parviennent très vite à retrouver la plate-forme en utilisant une trajectoire directe. Au contraire, les animaux transgéniques possédant un cerveau de taille supérieure à la normale ont bien du mal à réaliser cette tâche. Leur trajectoire est moins directe et le temps qu'ils mettent pour retrouver la plate-forme est nettement supérieur à celui des animaux normaux.

Dans le test de la piscine, les souris normales (a gauche) retrouvent la plate-forme invisible (représentée en pointillés) beaucoup plus rapidement que les animaux transgéniques (à droite).

Ces souris transgéniques présentent également un déficit de la synchronisation du mouvement de la marche lorsqu'elles sont placées en équilibre sur un mât en rotation et une altération de leur comportement émotionnel. En revanche, elles ont une vision et des capacités motrices normales. Ces résultats montrent une sélectivité des déficits observés : seuls la mémorisation de tâches complexes nécessitant une intégration multi-sensorielle des informations perçues par l'organisme et le comportement émotionnel de ces souris sont déficients.

Pour quelle raison ces souris transgéniques ont-elles un cerveau de taille plus importante que des souris normales ?

©J.C. Martinau, Glaxo Institute, Genève

La taille d'un cerveau de souris transgénique (à droite) est supérieure à celle d'un cerveau de souris normale (à gauche).

En fait, elles possèdent des neurones sur-numéraires qui auraient normalement dû être éliminés au cours du développement grâce à un mécanisme de mort neuronale programmée. Ce programme de mort neuronale se produit normalement au cours du développement et parfois au cours de la vie adulte (par exemple au niveau du bulbe olfactif ou du gyrus denté2). En effet, lors de la formation du cerveau, les neurones sont dans un premier temps produits en surnombre et les neurones surnuméraires doivent être éliminés. Cela permet de corriger des erreurs de projection ou de positionnement et détermine la taille et la forme du cerveau.

La mort neuronale se produisant au cours du développement est contrôlée génétiquement. Parmi les gènes impliqués, deux d'entre eux jouent un rôle antagoniste clef, le gène bax (gène pro-apoptotique2) et le gène bcl-2 (gène anti-apoptotique2). Une diminution de l'expression du gène bax ou une augmentation de celle du gène bcl-2 conduit à une diminution de la mort neuronale se produisant au cours du développement.

Les progrès récents dans le domaine de la génétique ont permis de créer des souris transgéniques dans lesquelles le gène bcl-2 est sur-exprimé au niveau neuronal seulement. Par conséquent, la mort neuronale au cours du développement de ces animaux est considérablement réduite et ces souris possèdent un cerveau plus gros que la normale.

Pourquoi étudier le comportement des souris transgéniques dans lesquelles on a réduit la mort neuronale se produisant au cours du développement ?

De telles souris transgéniques sont en fait un outil indispensable pour comprendre le rôle fonctionnel de la mort neuronale développementale. En effet, des perturbations de cette fonction se traduisant par un excès de neurones dans le système nerveux central peuvent être associées à des désordres d'ordre comportementaux. Par exemple, chez certains enfants souffrant d'autisme, une hyperplasie2 a été observée au niveau du cervelet. De même, la schizophrénie, désordre psychiatrique majeur, pourrait avoir une origine développementale.

L'étude d'une souris transgénique sur-exprimant le gène anti-apoptotique bcl-2 a donc permis d'étudier le rôle fonctionnel de la mort neuronale se produisant au cours du développement. La sélectivité des déficits comportementaux observés semble démontrer que la mort neuronale survenant pendant la maturation du système nerveux joue un rôle clef pour la réalisation de tâches complexes chez l'animal adulte et dans les comportements émotionnels. L'étude de modèles de souris génétiquement modifiées présentant un blocage de la mort neuronale développementale permettrait ainsi d'envisager une meilleure compréhension de l'origine génétique de certaines maladies d'ordre psychiatrique.

Références :

L. Rondi-Reig, Y. Lemaigre-Dubreuil, C. Montecot, D. Müller, J.C. Martinou, J. Caston and J. Mariani. Transgenic mice with neuronal overexpression of bcl-2 gene present navigation disabilities in a water tank. Neuroscience (2001), sous-presse.

Le cerveau, ce mystérieux inconnu

Le cerveau est considéré comme le centre de l'intelligence et de la mémoire depuis l'hypothèse émise par Gall* à la fin du XVIIIe siècle. Les travaux de Gall ont donné naissance à une théorie appelée "Craniologie" puis "Phrénologie"** dès le début du XIXe siècle. On pensait alors que le cerveau contenu dans la boîte crânienne livrait les secrets de sa fonction en moulant le crâne à son image. Une simple palpation du crâne permettait ainsi à un scientifique averti de l'époque de connaître les traits de personnalité ou les capacités intellectuelles de chacun. Bien entendu, les progrès scientifiques des siècles qui ont suivi ont invalidé une telle hypothèse mais il reste ancré dans le langage courant des reliquats qui proviennent peut-être de ce temps. Ainsi il n'est pas rare d'entendre dire de quelqu'un de brillant qu'il a "la bosse des maths" ou bien encore qu'il est "une grosse tête". Une telle image est d'ailleurs si bien ancrée dans la vision populaire que certains dessins animés pour enfants utilisent le concept. Sorti par exemple tout droit des studios de la Warner Bros. Production, "Le cerveau", souris de laboratoire aux capacités intellectuelles hors du commun, a été représenté avec un crâne de taille impressionnante. La réalité est tout autre. * Franz Joseph Gall (1758-1828) : médecin allemand. ** Phrénologie : théorie sur le fonctionnement du cerveau en cours au XIXe siècle.

Glossaire

Gyrus denté : structure impliquée dans les fonctions d'apprentissage. Gène pro-apoptotique : gène dont la fonction favorise la mort neuronale programmée. Gène anti-apoptotique : gène dont la fonction s'oppose au déclenchement de la mort neuronale programmée. Hyperplasie : prolifération anormale des cellules d'un tissu ; résulte en une augmentation de la taille de ce tissu.

¹ CNRS-Université Paris 6.