Quels sont les événements génétiques associés à l'émergence de nouvelles fonctions chez les primates supérieurs ? Personne n'avait jusqu'à présent répondu à cette question en retraçant l'histoire d'un gène. C'est chose faite grâce aux travaux d'une équipe de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire¹ de Valbonne. Des chercheurs ont établi la séquence des événements moléculaires qui ont conduit à la création de deux gènes chimériques fonctionnels chez les Hominidés, PMCHL1 et PMCHL2 (pro-MCH-like). À l'origine de ces travaux, une constatation : il existe des homologies entre un gène ancestral, MCH (melanin concentrating hormone), et les gènes PMCHL1 et PMCHL2. Ces homologies permettent de supposer qu'il existe une parenté entre ces gènes.

L'intérêt principal des travaux de l'équipe réside dans le nouveau degré de complexité qu'ils apportent aux modèles évolutifs décrivant les processus de création d'un gène. Le premier mécanisme décrit dans les années 1970 pour rendre compte de l'évolution du génome fut la duplication génique avec accumulation de mutations, délétères ou retenues, dont découlait
la divergence fonctionnelle. Puis, dans les années 1980, on a observé le brassage d'exons², qui expliquait chez les eucaryotes (dont les gènes sont morcelés), l'existence de séquences codant pour des domaines protéiques conservés dans des gènes différents.

Enfin, au cours des dix dernières années sont apparus de nouveaux modèles faisant intervenir les gènes chimériques. Ces gènes sont constitués soit par fusion d'un élément transposable au sein de tout ou partie d'un gène de structure, soit au niveau des ARN par des mécanismes sophistiqués d'échappement de fin de transcription : l'ADN polymérase II ne reconnaît pas le signal d'arrêt entre deux gènes et continue la transcription sur le gène suivant ; on obtient ainsi un transcrit primaire très long, contenant l'information de deux gènes, sur lequel intervient l'épissage². Les gènes chimériques étudiés par l'équipe de l'IPMC ont permis de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de plasticité génomique jamais décrits jusqu'à présent.

Le gène MCH est un gène ancestral, présent sur le chromosome 12 humain. Il a subi il y a vingt-cinq millions d'années une rétrotransposition³ complexe sur le bras court de l'ancêtre du chromosome 5 humain, mettant en jeu un ARN antisens. En effet la région du gène MCH a la particularité de posséder deux gènes chevauchants : au gène MCH, qualifié arbitrairement de gène sens, correspond sur le brin complémentaire d'ADN un gène antisens nommé AROM (antisens-RNA-overlapping-MCH gene). C'est le transcrit primaire issu du gène AROM, donc un ARN antisens complémentaire du gène MCH, qui a subi l'action de la transcriptase reverse. Le rétrotransposon ainsi créé s'est inséré, après synthèse d'un brin d'ADN complémentaire, au sein d'une région chromosomique ne comportant pas de gène identifié jusqu'à présent, sur l'ancêtre du chromosome 5 humain. Cette version compliquée de la rétrotransposition classique a produit une séquence génétique amputée d'un exon par rapport au gène MCH. Ainsi, un réarrangement chromosomique local, probablement lié à l'insertion d'une séquence répétée Alu, a induit une troncation⁴, aboutissant à la création de nouvelles protéines chimériques. Dix millions d'années après le premier événement de rétrotransposition, un nouveau mécanisme moléculaire est entré en jeu : des mutations ponctuelles sur une séquence 3' flanquant le rétrotransposon ont abouti à la création d'une nouvelle structure introns-exons. Le gène chimère issu de cette évolution comporte donc des exons en 5' qui proviennent du gène MCH tronqué et des exons en 3' nouvellement créés chez les Hominoïdes. Il a été nommé PMCHL1. Le gène PMCHL2 est apparu cinq à dix millions d'années après PMCHL1, au moment de la divergence des Hominidés (homme et grands singes) des autres primates, par duplication d'une séquence de plusieurs centaines de kilobases (contenant PMCHL1) sur le bras long du chromosome 5 ancestral.

Datation des événements génétiques associés à l'émergence des gènes PMCHL1 et PMCHL2 chez les primates.

L'étude de ces gènes chimériques est originale à plus d'un titre :

Enfin, la différence de sélectivité d'expression entre ces deux gènes constitue une piste majeure de recherche : on sait que PMCHL1 et PMCHL2 sont exprimés dans les testicules, à l'instar du gène AROM, tandis que seul PMCHL1 est exprimé dans le cerveau, dans des aires cérébrales associées au contrôle de processus cognitifs (cortex et hippocampe notamment). Les chercheurs ont également détecté des locus de susceptibilité à des pathologies humaines dans les régions porteuses de PMCHL1 et PMCHL2.

L'équipe de l'IPMC travaille actuellement à établir une cartographie d'expression précise de PMCHL1 dans le système nerveux central. Son espoir ? Découvrir la (les) fonction(s) de ce gène, pour pouvoir corréler, in fine, son apparition à des fonctions propres à l'Homme : apprentissage du langage, de l'écriture, conscience… et pour mettre en évidence son rôle dans des affections neuropsychiatriques humaines.

Création du gène PMCHL1 par rétrotransposition. Le gène AROM (antisens au gène MCH) est transcrit en ARN messager. Après copiage et synthèse d'ADN double brin, cet ADN est intégré au sein de la région 5p14 ancestrale. Les séquences adjacentes en 3' à la région rétrotransposée vont subir des mutations. Certaines correspondant à des "pieds d'introns" seront retenues et permettront l'apparition d'un gène "chimère" PMCHL1.

Références :