La communication intercellulaire se fait grâce à l'échange de messages chimiques qui agissent sur la face extracellulaire de récepteurs transmembranaires. Un grand nombre de ces récepteurs appartiennent à la famille des "récepteurs couplés aux protéines G" (RCPG) et sont la cible de nombreux médicaments. Des chercheurs de l'Unité "Mécanismes moléculaires des communications cellulaires" (M2C2, CNRS), en collaboration avec une équipe américaine du Department of Neurosciences de la Johns Hopkins University et les laboratoires Bayer, viennent de démontrer que des récepteurs du glutamate de la famille des RCPG peuvent être activés par une protéine intracellulaire, Homer1a, en l'absence de message extracellulaire. Ce travail ouvre des perspectives pour la conception de nouveaux médicaments qui agiraient sur des protéines intracellulaires d'interaction avec les RCPG.

RCPG sont des protéines transmembranaires capables de reconnaître des messages aussi différents que la lumière, les odeurs, les molécules du goût, des hormones ou des neurotransmetteurs. Ces récepteurs représentent jusqu'à 1 à 2 % du génome humain. Ils contrôlent l'activité physiologique de la majorité des cellules et sont la cible privilégiée de nombreux médicaments et de la plupart des drogues. Les RCPG peuvent être spontanément en équilibre entre deux états : un état inactif, R, et un état actif, R* (voir figure au verso). Plusieurs facteurs peuvent modifier cet équilibre. Un agoniste¹ par exemple déplace l'équilibre vers l'état R*. Des mutations peuvent aussi, en l'absence d'agoniste, déplacer l'équilibre vers l'état R* et déclencher spontanément une réponse physiologique du récepteur. Cette activité du récepteur est appelée activité constitutive². On connaît aujourd'hui des pathologies liées à ce type de mutations. En revanche, on n'avait jamais observé jusqu'alors de cas d'activité constitutive réversible des RCPG, dans des conditions physiologiques.

Les RCPG ne sont pas uniquement associés aux protéines G, mais interagissent aussi avec d'autres protéines intracellulaires. C'est le cas des récepteurs du glutamate mGluR1a et mGluR5, qui sont associés à une famille de protéines intracellulaires appelée Homer (Homer1, Homer2 et Homer3). Dans des neurones de cervelet, le récepteur mGluR1a interagit spontanément avec la protéine Homer3. Des chercheurs de l'Unité "Mécanismes moléculaires des communications cellulaires" du CNRS, en collaboration avec une équipe américaine et les laboratoires Bayer, ont montré que si l'on supprime cette interaction, les récepteurs mGluR1a deviennent "constitutivement" actifs. Ces chercheurs ont également introduit dans des neurones des récepteurs mGluR5 mutés, qui n'interagissent plus avec Homer3. Ils ont constaté que ces récepteurs mutés présentent une activité constitutive. Ces deux observations s'expliquent par le résultat suivant : une excitation neuronale intense induit la synthèse endogène de Homer1a, une protéine qui découple le récepteur mGluR1a de Homer3. Les chercheurs ont observé que Homer1a déclenche une activité constitutive de mGluR1a. En revanche, une série de nouveaux composés bloque l'activité constitutive de ces récepteurs : ce sont des agonistes inverses.

Ce travail démontre que les RCPG peuvent être activés par des protéines intracellulaires en l'absence de ligand extracellulaire. De plus, ce type d'activation peut dépendre de l'état de la cellule elle-même et non pas uniquement des messages que lui envoient les autres cellules. De tels résultats ouvrent des perspectives pour la conception de médicaments qui modifieraient l'association entre RCPG et des protéines intracellulaires.

Références bibliographiques :

Bockaert, J., and Pin, J. P. (1999) EMBO Journal 18 (7), 1723-9.

© CNRS, M2C2

Comment Homer active mGlur

Les protéines Homer possèdent un domaine structural nommé EVH1 (Ena/VASP Homology 1) qui interagit soit avec la queue intracellulaire des récepteurs mGluR1a et mGluR5, soit avec d'autres protéines d'échafaudage synaptiques (en vert). Les protéines Homer possèdent également un domaine "coiled-coil" (C-C) qui leur permet de s'associer par deux pour former un dimère*. Ainsi le dimère Homer3 peut-il établir un lien physique avec un récepteur mGluR1a ou mGluR5 d'une part, et le complexe protéique synaptique d'autre part. En revanche, l'isoforme Homer1a ne possède pas de domaine C-C et ne peut donc pas dimériser. Cette protéine se comporte comme un dominant négatif des interactions des protéines Homer dimères. Une autre particularité de la protéine Homer1a est de n'être synthétisée que lors d'une activité neuronale intense (gène précoce**). Dans les conditions normales, le dimère Homer3 et le complexe protéique synaptique avec lequel il interagit constituent des contraintes structurales importantes au niveau de la queue intracellulaire de mGluR1a ou mGluR5, empêchant ces récepteurs d'activer spontanément la protéine G (G). L'équilibre est déplacé vers l'état inactif du récepteur (R), d'où son absence d'activité constitutive dans les conditions normales***. Une excitation neuronale intense induit l'expression de la protéine Homer1a qui entre alors en compétition avec la protéine Homer3. Les contraintes structurales au niveau de la queue intracellulaire de mGluR1a ou mGluR5 diminuent et le récepteur active spontanément la protéine G (G*). L'équilibre est déplacé vers l'état actif du récepteur (R*) et une activité constitutive apparaît. * Dimère : molécule constituée à partir de deux molécules monomères. ** Gène précoce : gène dont l'expression est induite dans une situation physiologique ou pathologique particulière et de façon très rapide et transitoire. *** Un récepteur activé est un récepteur dont la conformation est telle qu'il active la protéine G. La protéine G à son tour déclenche une chaîne de réactions enzymatiques en aval du récepteur, qui aboutit à une réponse physiologique de la cellule. C'est la mesure de cette réponse qui permet de détecter l'activité du récepteur. Dans sa conformation inactive, un récepteur ne peut pas activer la protéine G.

¹ Agoniste : se dit d'une molécule extracellulaire qui agit sur un récepteur, entraînant une réponse spécifique, soit en tant que ligand naturel de ce récepteur, soit à la place du ligand naturel.

² Activité constitutive : l'activité d'un RCPG est normalement déclenchée par un ligand (agoniste) qui se fixe sur un site spécifique, en général extracellulaire, du récepteur. On dit qu'un RCPG présente une activité constitutive lorsqu'il est actif en l'absence d'agoniste.